Già esistente nel X sec. come semplice cappella dipendente dalla Pieve di Pieve Saliceto, nel XIII divenne chiesa parrocchiale, usata anche per le adunanze della comunità gualtierese. Qui, nel 1547, sorse la Confraternita della Concezione, quasi immediatamente trasferita nel nuovo oratorio.

In questa chiesa, nel 1566 i gualtieresi donarono le loro terre a Cornelio Bentivoglio affinché le bonificasse. In seguito nel 1571 il marchese fece erigere il campanile e restaurò il complesso e rese alla comunità di Gualtieri le terre donate. Cornelio Bentivoglio divenne Marchese di Castro Gualtieri nel 1575. Quando nel 1613 Ippolito Bentivoglio fece trasferire la parrocchia nella nuova piazza, S. Andrea divenne la chiesa del convento francescano. Versando in cattive condizioni i frati francescani, con l’aiuto del Duca Rinaldo d’Este, la ricostruirono completamente tra il 1713 e il 1738, probabilmente su progetto dell’architetto ducale Giovan Maria Ferraroni. La nuova chiesa è di un raffinato barocco a pianta centrale, coperta da una cupola sostenuta da pilastri in stile corinzio composito, con un ampio coro. Nella pianta ottagonale si inseriscono quattro cappelle angolari evidenziando una X, che rimanda alla croce di S. Andrea. Nel 1765 furono rifatti il presbiterio, il coro, molto profondo, l’altare maggiore e la balaustra in stucco, opera dei plastificatori Casalgrandi. Dopo la soppressione del convento, nel 1795 fu adattata a uso civile, e con l’unità d’Italia divenne di proprietà comunale.

Durante la prima guerra mondiale fu trasformata in ospedale militare e nel 1919 fu riconsacrata e fu rifatta la pavimentazione. L’esterno presenta una facciata semplice non finita con frontone mistilineo. Quasi tutte le opere custodite all’interno risalgono al XVIII secolo, eccetto la statua della Madonna di Loreto (del XVI) e una tela Gian Battista Bolognini raffigurante “San Gaetano da Tiene e S, Andrea Avellino in adorazione della Croce” (metà XVII), proveniente dalla chiesa dei Teatini di Guastalla.